自世界上首例克隆动物“多莉”绵羊问世以来，尤其是多莉羊在享年6周岁死亡以后，关于克隆动物的健康与寿命就成为学术界关注及人们茶余饭后的话题，至今仍被津津乐道。

        至于克隆界的多莉们是否因为被克隆而遭受早衰与早亡，在学术界也是一个备受争议的话题。一个不争的事实是，存在于每条染色体末端的被称为“端粒”的结构，与动物的寿命密切相关。端粒是存在于染色体末端的一段DNA重复序列（TTAGGG），这些重复序列与端粒结合蛋白共同构成了“端粒保护复合体（Shelterin）”。Shelterin的作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期，在染色体定位、复制和控制细胞生长及寿命方面具有重要作用，并与细胞凋亡、细胞转化和永生化密切相关。当细胞分裂一次，每条染色体的端粒就会逐次变短一些，因而“端粒”被称作动物细胞寿命的“有丝分裂钟”。 

        由于多莉羊是由来自6岁成年母羊的体细胞克隆而来，当多莉出现早衰或早亡时，人们就将它与其6岁母羊的体细胞年龄进行对比，认为克隆动物存在早衰现象，它们出生时的身体的衰老程度就类似于被克隆个体，所以它们的寿命被缩短。在早期的研究中，也的确有证据支持克隆动物早衰这一说法。Shiels等人的研究认为克隆羊“多莉”表现出的早衰症状与端粒长度延长不足有关；Betts和King在克隆牛中也观察到了类似的现象。然而，Lanza等人则得出完全不同的结论，认为克隆牛的端粒长度不仅没有缩短，而是得到了显著恢复；Dean等人同样发现克隆猪的端粒长度能够发生重编程而得到恢复。因此，有关克隆动物中端粒是否发生重编程，端粒是否恢复到原始长度的观点各不相同，并且以往报道中的克隆动物种类和数量都有限，并不具有代表性结论。 

        近日，李光鹏教授课题组的杨磊博士等以克隆牛、羊及小鼠为材料，首先比较了克隆前后动物体细胞端粒的长度变化规律，发现在发育正常的克隆动物中端粒得到了显著恢复，而在发育异常的克隆动物中端粒不但没有得到恢复，反而会更加缩短甚至短于供体细胞。克隆胚胎在“合子基因组激活（ZGA）”时期会发生端粒的重编程，并在ZGA过程中建立了特定的端粒长度。无论供体细胞的端粒长度如何，该重编程过程都能使其恢复到胚胎细胞中的端粒原始长度。进一步研究发现，发育正常的克隆胚胎中的端粒长度与受精胚胎具有同样的动态特征，而在发育阻滞的克隆胚胎中端粒没有得到有效的重编程。研究还表明，在克隆胚胎的培养过程中加入一些小分子物质如Trichostatin A、Sodium butyrate、PD0325901、PD或Melatonin等，可以有效提高端粒的重编程效率。

        上述研究结果同之前的研究报道并无矛盾之处，而是更加清晰化，获得定论性研究结论。体细胞克隆过程中存在的技术因素，的确能够影响克隆胚胎的发育潜能，影响克隆动物个体的健康与寿命。发育正常的克隆个体具有完全正常的端粒结构，其寿命不受影响；而发育不良的胚胎，可能与端粒结构异常有关，这些胚胎或胎儿将在妊娠过程被淘汰；出生后发育不良的个体，如果其端粒的重编程程度不足，没有达到预期状态，则可能发生早夭。上述现象进一步说明，作为一项高科技技术，体细胞克隆机制极为复杂，其机理远没有弄清，其程序与操作需要持续地进行改进与优化。

        至于多莉羊的早衰与早亡是否由端粒所致，至今仍无定论。因为作为世界级“明星人物”的多莉，生活中所受到的待遇对身体及精神健康的影响，无法估计。由西北农林科技大学张涌教授克隆的我国首例克隆山羊，在度过了15岁的生日之后，去世，享年15周岁，这是羊界的老寿星，一般羊只的平均寿命约为12岁。由日本科学家培育的世界首例克隆牛的寿命是21岁，相当于人的耄耋之年。由本实验室生产的克隆牛和克隆羊群体，不仅健康存活，而且绝大多数已经应用于种畜繁殖或商用生产。即使在酷寒与酷热的腾格里沙漠深处，克隆绵羊的后代依然绵延不断。

        有关研究成果“Inhibiting repressive epigenetic modification promotes telomere rejuvenation in somatic cell reprogramming”发表于美国实验生物学会联合会会刊《The FASEB Journal》。

        论文链接：https://www.fasebj.org/doi/10.1096/fj.201901486RR