近日，省部共建草原家畜生殖调控与繁育国家重点实验室王长山教授联合日本熊本大学国际医学研究中心（International Research Center for Medical Sciences, Kumamoto University）Goro Sashida 特聘教授，东京大学医科学研究所（Institute of Medical Science, University of Tokyo ）Atsushi Iwama 教授，千叶大学医学研究院（Graduate School of Medicine, Chiba University）课题组在肿瘤干细胞表观遗传调控机制研究中取得重大突破。研究成果以 “Ezh2 loss propagates hypermethylation at T cell differentiation–regulating genes to promote leukemic transformation” 为题，于2018年 8月6日在国际医学研究顶级学术期刊《Journal of Clinical Investigation》（IF:13.251）上发表，论文链接：https://www.jci.org/articles/view/94645。该论文王长山教授为第一作者，内蒙古大学为第一署名单位。
        该研究论文也是王长山教授继自回国工作以来以并列第一作者身份发表在国际著名医学期刊《Journal of Experimental Medicine》（2016 IF：11.991 ）之后的又一个高水平成果。 “The loss of Ezh2 drives the pathogenesis of myelofibrosis and sensitizes tumor-initiating cells to bromodomain inhibition”（Published July 11, 2016，原文链接：http://jem.rupress.org/content/213/8/1459）。
         目前，肿瘤发生发展机制的多样性和可变性是肿瘤精准治疗面临的巨大挑战。起源于伴有多系分化潜能的早期胸腺细胞（ETPs）的急性淋巴细胞白血病（Early T cell precursor acute lymphoblastic leukemia，ETP -ALL）是一种新的T细胞急性淋巴性白血病（T-ALL）的独特生物次类型。近期有基于高通量测序的转录组学研究发现多梳抑制复合体2（PRC2）基因在ETP-ALL患者群中高发率的功能缺失突变。但是由于缺乏合适的动物模型和细胞模型很大程度上制约了ETP-ALL的发生发展分子机制研究。为了阐明组蛋白甲基转移酶Ezh2在ETP-ALL发生发展过程中的分子机制，该研究首先利用Cre-Loxp系统构建了病理表型与人类早期前体T细胞急性淋巴细胞性白血病完全一致的Ezh2flox/flox和Trp53flox/flox双重基因敲除ETP-ALL小鼠模型。在此基础上率先构建了小鼠ETP-ALL细胞疾病模型（Ezh2Δ/Δ/p53Δ/Δ Leukemic cell line）。
        研究发现p53-null早期胸腺祖细胞（ETPs）中EZH2的缺失导致H3K27me3水平的降低，引起多个PRC2下游靶基因（造血干细胞向T淋巴细胞分化成熟调控相关的关键基因群）启动子区域的DNA超甲基化（Figure 1-2）。利用DNA甲基化转移酶抑制剂（Decitabine）在体内和体外均能诱导恢复由于超甲基化而沉默的抑癌基因表达活性。这项研究揭示了EzH2-H3K27me3通路的功能破坏是ETP-ALL发生、发展，特别是促进白血病干细胞干性维持的一种新的表观遗传机制，并为表观遗传学靶向治疗手段和策略的开发提供了新视角（Figure 3）。

Figure 1. Ezh2 loss led to the silencing of critical T cell lineage determinant（Wang C, et al. JCI 2018）

编辑：张祥